Mažeikų rajonas yra išsidėstęs Šiaurės Vakarų Lietuvoje, prie Ventos upės. Teritorija yra dviejų baltų tautų – lietuvių ir latvių paribys. Šiaurėje Mažeikių rajonas ribojasi su Latvijos Respublika (Saldaus r.), rytuose – su Akmenės, pietryčiuose - su Telšių, pietvakariuose - su Plungės, o vakaruose su Skuodo rajonais.
Mažeikių rajono vandens telkiniai susiformavo slūgstant iš Žemaitijos didžiųjų duburių prieledyniniam baseinui. Kraštas nėra turtingas ežerų, tačiau upių tinklas yra gana tankus ir grafiškas. Upės vagoja visą rajono teritoriją, tekėdamos šiaurės vakarų kryptimi. Visi rajono vandenys priklauso Ventos baseinui. Rajono teritorijoje yra 16 upių, kurių bendras ilgis - 372 km. Didesnės upės - Venta, Varduva, Šerkšnė, Vadakstis. Ilgiausia upė - Varduva, kuri rajone vingiuoja 74,1 km.
Kraštovaizdį paįvairina ir gamtą praturtina tvenkiniai, kurių yra net 27 (bendras plotas - 440,5 ha). Kai kurie tvenkiniai, įrengti ant Varduvos, Šerkšnės, Vadaksties, Ašvos, yra pakankamai dideli ir modernūs hidrotechniniai statiniai. Prie jų pastatytos nedidelės hidroelektrinės (Renave, Juodeikiuose, Šerkšnėnuose, Kulšėnuose).
Rajone yra tik 5 ežerai, kurių bendras plotas sudaro vos 432 ha. Didžiausias ir gamtiniu požiūriu vertingiausias yra Plinkšių ežeras (393,5 ha). Šalia Sedos tyvulioja seklus Sedos ežeras (33,1 ha). Ežeras pailgas, ilgis - 2,1 km, o didžiausias plotis - tiktai 0,2 km. Medžialenkės ežeras (4,3 ha, gylis - 3 - 5 m) ribojasi su Akmenės rajonu (2,3 ha ežero priklauso šiam rajonui), Maigų ir Meižių ežerai.
Palei rajono upes ir upeliukais, pakrantėse išsimėtę kapinynai ir 12 piliakalnių. Iš jų - Rimolių, Vadagių, Renavo, Griežės, Dapšių, Daubarių ir kt. Kuriuos nuolat lanko turistai.
Mažeikių rajone įsteigti šeši valstybiniai draustiniai: Plinkšių kraštovaizdžio, Varduvos kraštovaizdžio, Šerkšnės hidrografinis, Šernynės telmologinis, Pavirvyčio botaninis ir Marijampolės miško eglės genetinis.
Lietuvos Respublikos Vyriausybės 2006-08-25 nutarimu Nr. 819 Dėl Lietuvos Respublikos Vyriausybės 2004-04-08 nutarimo Nr. 399 Dėl Lietuvos Respublikos saugomų teritorijų arba jų dalių, kuriose yra paukščių apsaugai svarbių teritorijų, sąrašo patvirtinimo ir paukščių apsaugai svarbių teritorijų ribų nustatymo pakeitimo (Žin., 2006, Nr. 92-3635) patvirtintas saugomų teritorijų arba jų dalių, kuriose yra paukščių apsaugai svarbių teritorijų, sąrašas. Mažeikių rajone įsteigtas Plinkšių miško biosferos poligonas. Šio poligono paskirtis - išsaugoti Plinkšių miškų ir jų apylinkių ekosistemą, ypač siekiant išlaikyti europinės svarbos paukščių rūšis - vapsvaėdžio ir pilkosios meletos populiacijas šioje teritorijoje. Kita įsteigta saugoma teritorija - Ventos regioninio parko dalis, Ventos upės apsaugos zonos dalis. Šios saugomos teritorijos paskirtis - išsaugoti griežlių ir tulžių populiacijas.
Rajono miškingumas yra 27,1 %. Didžiausius miškų masyvus sudaro Sedos giria (2744 ha), Balėnų miškas (1210 ha), Mažeikių miškas (1179 ha) ir kiti didesni miškai.
Mažeikių kraštui būdinga taigos ir plačialapių miškų augmenija. Miškuose vyrauja plačialapių ir spygliuočių medynai. Mažeikių rajone užregistruota 573 aukštesniųjų augalų rūšys. Gamtoje auga daugelis Lietuvoje apyrečių, retų ir saugomų floros rūšių, o kad jos išliktų, būtina saugoti svarbius biotopus.